Farmacogenómica: implicaciones

Por Gabriela Jiménez

La genética ha experimentado importantes avances durante las últimas dos décadas, y su repercusión en la práctica de la medicina aumenta a medida que lo hace también el conocimiento de nuestra dotación genética y de las reglas que rigen su funcionamiento, tanto en estados fisiológicos como patológicos1.

La farmacogenética es la disciplina científica orientada al estudio de los aspectos genéticos relacionados con la variabilidad de la respuesta a los medicamentos en individuos o poblaciones. Conociendo cómo un determinado polimorfismo genético afecta al metabolismo y la acción de los medicamentos, es posible predecir para cada paciente qué medicamento es el que ofrece mayor beneficio terapéutico y qué probabilidad tiene de desarrollar una reacción adversa en función de su dotación genética. El genoma humano está formado por alrededor de 31.000 genes en una secuencia de aproximadamente 3.000 millones de nucleótidos, situados en el 99,9% de las posiciones de idéntica manera en cualquier par de personas que se comparen1,2. No obstante, el 0,1% de variabilidad, o polimorfismo genético, también es biológicamente importante y es la raíz de dos problemas médicos muy relevantes: la predisposición a padecer enfermedades y la respuesta heterogénea a los medicamentos3.

La administración de un mismo medicamento a distintos pacientes supone que no todos responden de la misma forma, pudiendo encontrarse en una misma población desde pacientes con la máxima mejoría sin efecto tóxico alguna, hasta pacientes sin ningún beneficio y máxima toxicidad. Aún no se conoce a ciencia cierta las causas de dicho comportamiento. La identificación de estos factores debe explicar las razones por las que lo observado en un paciente no va a ser necesariamente confirmado en todos los que presenten la misma enfermedad4.

La variabilidad interindividual en la respuesta a un fármaco se puede atribuir a la expresión de la variabilidad biológica entre personas, puede ser debida a causas farmacocinéticas (en la absorción, distribución, metabolización y excreción que puede determinar diferentes intensidades y duraciones de la respuesta) o bien a causas farmacodinámicas (en la interacción fármaco-receptor). Cada uno de estos factores farmacocinéticos y farmacodinámicos puede ser diferente de una persona a otra a causa de determinantes genéticos, ambientales o patológicos, y depende también de la gravedad o intensidad de la enfermedad o síntoma que se desea tratar. Asimismo, Ginsburg, G. S y colaboradores 2009, indican que entre las causas de esta variabilidad también se encuentran las acciones conductuales, como el cumplimiento al tratamiento e inclusive ineficiencias del sistema como son los errores de medicamentos4.

La farmacogenética parte de la premisa de que la estructura genética del individuo tiene un papel determinante en la respuesta a medicamentos y, por tanto, es posible explicar una respuesta farmacológica a partir de un genotipo dado.

Los fármacogenes asociados con la seguridad o eficacia terapéutica pueden clasificarse en cuatro categorías5:

• Farmacocinéticos. Relacionados con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.
• Farmacodinámicos. Implicados en el mecanismo de acción y efectos de los fármacos. Se incluyen los genes que codifican receptores de fármacos y proteínas funcionales involucradas en las acciones post-receptor.
• Modificadores de enfermedad. Son genes del paciente comprometidos a la vez con una enfermedad y con una respuesta farmacológica.
• Genes de procesos neoplásicos que funcionan como marcadores de respuesta a medicamentos, como el oncogen Her-2 del cáncer de mama.

Podría existir una quinta categoría de polimorfismos genéticos con funciones biológicas que se asemejen a las de fármacos y protejan o sirvan para tratar enfermedades; es decir, verdaderos genes-fármacos denominados por algunos como “genes farmacomiméticos”5. Existen dos mecanismos de regulación de la expresión génica, llamados a convertirse en una rica fuente de nuevos medicamentos y de interesantes descubrimientos en el campo de la farmacogenómica.

En primer lugar, ahora sabemos que las exposiciones ambientales no solo pueden producir cambios en el genoma (mutaciones) y causar malformaciones y otras enfermedades, sino que pueden inducir cambios en la expresión génica sin modificar la secuencia del ADN. La epigenética tiende un nuevo puente que conecta el ambiente y el genoma al explicar la expresión de genes por mecanismos que no están codificados en el ADN6. Estos cambios ADN-independientes, debidos a metilación de ADN, modificación de histonas en la cromatina y microRNAs (miRNAs), desempeñan un papel fundamental en los patrones de expresión génica durante el desarrollo y diferenciación normales, pero también juegan su papel en una variedad de respuestas biológicas y en el desarrollo de muchas enfermedades, notablemente del cáncer, por ejemplo, es común encontrar hipermetilación en la región del promotor de genes supresores de tumores, asociada con la pérdida de la capacidad de expresión del gen.6 Los genes que codifican enzimas transportadores, receptores, segundos y terceros mensajeros involucrados con el destino o la acción de fármacos están bajo control epigenético7. La farmacoepigenómica es un nuevo campo de la ciencia que empieza a encontrar explicaciones a respuestas farmacológicas no explicadas por la farmacogenómica

El segundo mecanismo tiene que ver con un grupo de receptores nucleares que empiezan a ser reconocidos como reguladores de la transcripción, porque se unen a sitios específicos del genoma y controlan la expresión de una gran cantidad de genes. La expresión de genes que codifican enzimas y transportadores de fármacos es coordinada por una compleja red de estos factores, que actúan como sensores de elementos potencialmente tóxicos y determinando algunas señales para su eliminación. Por ahora se acepta que los polimorfismos genéticos de estos receptores nucleares pueden influir en su actividad reguladora, en su potencial de inducir o inhibir enzimas y transportadores y en la severidad de ciertas interacciones farmacológicas7,8.

A continuación se describen algunos ejemplos donde la información farmacogenómica es potencialmente útil para la toma de decisiones clínicas terapéuticas:

Oncología

El descubrimiento de nuevos agentes con mayor selectividad de acción y el desarrollo de protocolos de tratamiento con mayor poder predictivo como en la quimioterapia del cáncer es cada vez más necesario. Los costos del tratamiento, el uso de fármacos citotóxicos con estrecho margen terapéutico, la gran variabilidad individual en la tolerabilidad de los pacientes y en la respuesta al tratamiento, las secuelas devastadoras de los fracasos terapéuticos, entre otros. El estado actual de información farmacogenética comienza a ser suficientemente importante como para considerar las diferencias del perfil genético constitucional del paciente y también del tumor responsable de su enfermedad a tratar9. Particular atención debe dársele al reporte de James R Downing (publicado en Nature Genetics el pasado mes de Mayo), que demuestran parte de los resultados obtenidos del Proyecto del Genoma de Cáncer Pediátrico, que incluye 520 secuencias del ADN de muestras de tejido sano y tumoral de 260 pacientes infantiles, con un panorama detallado del genoma de cáncer pediátrico determinando que los tumores que se desarrollan en los niños pueden ser muy diferentes de los que se desarrollan en adultos10, lo que sugiere que es necesario desarrollar otras líneas terapéuticas diferentes para atender estos casos que difieren de los procesos en adultos.

Infección por VIH

La variabilidad interindividual en los resultados del tratamiento antirretroviral es consecuencia de una multitud de factores del huésped y del virus, aunque el gran progreso en la farmacogenómica del VIH ha ocurrido en el estudio y aplicación de las bases genéticas de la susceptibilidad o resistencia del virus a los agentes antirretrovirales. Hasta ahora sólo pocos polimorfismos genéticos del paciente están claramente asociados con respuestas indeseables a los antirretrovirales. Ejemplo de ello es el alelo HLA-B+501 correspondiente gen del complejo mayor de histocompatibilidad y el medicamento abacavir11.

Inmunología de trasplantes

Algunos polimorfismos genéticos dividen la población en individuos con alta, media o baja capacidad de producción de mediadores de respuesta inmune, y ciertos fenotipos de “alta inmunidad” se asocian con predisposición al rechazo de órganos trasplantados. La farmacogenética podría contribuir a la selección del fármaco y las dosis sobre una base más individualizada, con mayor probabilidad de éxito12.

Igualmente, se encuentran reportes que sugieren el importante rol de la Farmacogenética en enfermedades como Osteoporosis13 y Diabetes14.

Finalmente, es de interés resaltar que con el proyecto genoma humano y los avances en genómica queda más que comprobado la diversidad del genoma, y que esta es una de las causas más importantes de la respuesta variable de los pacientes a los medicamentos. La investigación genómica y especialmente otra ciencia derivada, la farmacogenética, modificará la práctica en la de prescripción y utilización de medicamentos.

La gestión del conocimiento de estos nuevos abordajes terapéuticos y la individualización de los tratamientos adaptados al paciente es un reto inmediato para la farmacología en general y la salud pública, que evidentemente repercutirán en el impacto clínico de la farmacogenética como potencial ciencia para mejorar la relación de seguridad/eficacia de un fármaco y la calidad de vida de un paciente.

Es universal el valor esencial de la carga genética humana, tanto individual como colectiva, y el genoma humano se ha declarado patrimonio universal de la Humanidad, por lo que es necesario establecer un código ético y una normativa jurídica nacional y universal que garanticen su protección y regulen su uso de forma explícita. Los estudios genéticos son ya objeto de debate en la sociedad, en vista de la creciente preocupación por aspectos como el patrimonio genético de las etnias, la confidencialidad de los datos de salud, su eventual repercusión en el empleo, las pólizas de seguros o las relaciones familiares, sociales y culturales.

Referencias

1.- Phimister, E., Feero, G., and Alan E. Guttmacher, M.D. (2012). Realizing Genomic Medicine. N Engl J Med 2012; 366:757-759.

2.- Ku, C. S., Loy, E. Y., Salim, A., Pawitan, Y. and Chia, K. S. (2010) The discovery of human genetic variations and their use as disease markers: past, present and future. J. Hum. Genet. 55, 403-415.

3. Manolio, T. A., Brooks, L. D. and Collins, F. S. (2008). A HapMap harvest of insights into the genetics of common disease. J. Clin. Invest. 118, 1590-1605.

4. Ginsburg, G. S. and Willard, H. F. (2009) Genomic and personalized medicine: foundations and applications. Transl. Res. 154, 277-287.

5. Pharmacogenetics Research Network: http://www.nigms.nih. gov/Initiatives/PGRN/ Consultado y disponible, Mayo 31 de 2012.

6. Gomez A, Ingelman-Sundberg M. Pharmacoepigenetics: its role in interindividual differences in drug response. Clin Pharmacol Ther. 2009;

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7. Peedicayil J. Pharmacoepigenetics and pharmacoepigenomics. Pharmacogenomics.

2008; 9: 1785-6.

8. Wada T, Kang HS, Jetten AM, Xie W. The emerging role of nuclear receptor RORalpha and its crosstalk with LXR in xeno- and endobiotic gene regulation. Exp Biol Med. 2008; 233: 1191-201.

9. Marsh S, Phillips MS. Integrating pharmacogenomics into oncology clinical practice. Expert Rev Clin Pharmacol 2008; 1: 73-80.

10. Downing JR, Wilson RK, Zhang J, Mardis ER, Pui CH, Ding L, Ley TJ, Evans WE. (2012).The Pediatric Cancer Genome Project. Nat Genet. May 29;44(6):619-22.

11. Roca B. Pharmacogenomics of antiretrovirals. Med Clin (Barc). 2009; 132: 268-71.

12. Mahungu TW, Johnson MA, Owen A, Back DJ. The impact of pharmacogenetics on HIV therapy. Int J STD AIDS. 2009; 20: 145-51.

13. de Jonge H, Kuypers DR. Pharmacogenetics in solid organ transplantation: current status and future directions. Transplant Rev. 2008; 22:6-20.

14. Huang C, Florez JC. (2011). Pharmacogenetics in type 2 diabetes: potential implications for clinical practice. Genome Med. Nov 29;3(11):76.